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1927年，盛世才回國，歷任國民革命軍總司令部上校參謀、參謀本部第一廳第三科上校作戰科長等。但盛世才並不甘心久屈一小小科長職位，他窺伺時機向外發展。1930年夏，新疆省主席金樹仁派其秘書長魯效祖到滬、寧，延攬軍事人才，盛世才認為是個好機會，決定應聘。這年秋天，他辭去參謀本部科長職務，攜眷西行，於年底到新疆。
盛世才到新疆後，由於他來自南京參謀本部，金樹仁對他懷有戒心，只委他為督辦公署上校參謀主任等閒職。盛世才為實現自己的野心，委曲求全，對金樹仁惟命是從，終於漸漸博得金的好感。經過一段時間，盛世才被任為軍官學校戰術總教官。他利用這一接觸軍隊軍官的機會，蓄意經營，極力拉攏學生，並以此為基礎，培植自己的勢力。
1931年2月，哈密王府軍官和加尼牙孜、總管堯樂博士利用維民暴動，乘機掀起了一場大規模的民族仇殺和衛護王權的武裝暴動——“哈密事變”。並引甘肅馬仲英率部入疆。金樹仁先後派魯效祖、張培元為總司令，以盛世才為參謀長率部進剿，終於在9月將馬仲英及和加尼牙孜擊敗。1932年，馬仲英派部將馬世明聯合和加尼牙孜進攻哈密，盛世才出任東路剿匪總指揮，兩度將馬世明及和加尼牙孜打敗。1933年1月，馬世明又率部進犯烏魯木齊，盛世才奉命北上解圍，又將馬軍打敗。由於盛世才屢戰屢勝，被譽為“常勝將軍”，在軍隊中的威望日增。
由於金樹仁自1928年執掌新疆的統治權後，對新疆各民族的壓迫、剝削和奴役十分殘酷，他大量作用甘肅河州同鄉和親信黨羽，他們強占民地，強娶民女，橫行新疆，激起了新疆各族人民的仇恨和反抗，一些地方統治者也趁機紛紛割據獨立。於是，在省城的一批懷有野心的軍政官員密謀政變，奪取政權。
1933年4月12日，省府參謀處長陳中、迪化縣縣長陶明樾、航空學校校長李笑天等人，取得因抗日失敗而取道蘇聯入疆的東北義勇軍首領鄭潤成和“歸化軍”首領巴品古特的支持，率眾包圍省政府，發動了新疆四·一二政變。金樹仁倉惶逃離省城，命令盛世才等率部火速回城平亂。第二天，盛世才率部進至烏魯木齊城東，即按兵觀望，政變軍隊很快把省軍打敗。4月14日，政變各方召開了臨時維持委員會，商選新的領導。由於與政變各方均沒有足夠實力，而盛世才此時手中握有相當於兵力，又近在省城，加上幾年來他樹立了一定的威信，於是，各方一致推舉盛世才為新疆臨時督辦，推舉教育廳廳長劉文龍為新疆臨時省主席。
盛世才雖然當上新疆臨時督辦，但是他知道，政變的主要發動者陳中、陶明樾、李笑天等是不會甘心把政變所得的果實白白地交給他的，要做住自己的地位，必須尋機將他們除掉。此外，南京政府也沒有承認盛世才的職務，並於6月10日派參謀次長黃慕松飛抵烏魯木齊，名為宣慰，實則想奪權，而陳中等人企圖聯合黃慕松，取盛而代之。對此，盛世才決定先發制人。6月26日，他借在督辦公署花園召開臨時緊急會議為名，設伏兵將應邀前來的陳中、陶明樾、李笑天槍殺，並宣布其“謀叛罪”。隨後，黃慕松遭到軟禁，到7月中旬才悄然內返。這就是盛世才發動的新疆六二六政變。
南京政府對盛世才亦無可奈何，遂於8月1日發表盛世才為新疆督辦，劉文龍為省主席。由於劉文龍與盛世才政見不合，同年12月，盛世才以劉文龍涉嫌謀叛，交劉及其全家軟禁，迫令劉辭職，而指定年邁多病的老官僚朱瑞墀 為省主席。朱瑞 墀 於次年3月即病死，盛世才集軍政大權於一身，開始了他對新疆的獨裁統治。
盛世才上台之初，力量還比較單薄，他知道如果不拉攏地方民族中的頭領，新疆的局勢就難以穩定；不提出一些冠冕堂皇的政綱，就不足以吸引和取得民心。因此，他上台後，即表示要剷除金樹仁統治時的種種弊端，創建新局面。不久，他宣布了施政綱領——八大宣言。其總綱為：實行民族平等，保障信教自由，澄清吏治，改良司法，整理財政，實施農林救濟，擴充教育，推行自治政策。他又提出了反帝、和平、建設三大政策，以後又增加民族平等、清廉、親蘇三項，合為六大政策。盛世才這一套施政納頒布之後，果然獲得烏魯木齊各階層人民的擁護。
盛世才也深知鄰近的蘇聯和新疆的關係，他把爭取蘇聯的諒解與援助作為鞏固自己政權的主要措施之一，不斷派人與蘇聯接觸及求援，他自己也裝出信仰共產主義，對馬列主義頗有研究的樣子，終於得到了蘇聯的諒解。蘇聯不斷給盛世才提供軍事援助和經濟援助，使盛世才上台後很快能站穩腳跟。
盛世才雖然利用“四·一二政變”之機執政新疆，但實際只控制省城一帶，當時新疆還有占據北疆的馬仲英和占據伊犁的張培元兩股勢力，與盛世才形成三足鼎立的局面。馬仲英原名馬步英，甘肅河州人，馬步芳的堂弟，當時擁有兵力一萬餘。張培元也擁有八千，皆多於盛世才，兩人聯合行動，企圖取盛世才而代之。盛世才不得不分頭對付這兩股強敵。1933年4月至6月，馬仲英率部進攻烏魯木齊，盛世才率省軍、東北軍及歸化軍迎擊，挫敗馬仲英，馬部退往吐魯番。12月，張培元自伊犁進兵烏魯木齊，盛世才請蘇聯紅軍助戰，將張培元擊敗，張培元自殺，殘部轉入南疆與馬仲英會合。1934年1月，馬仲英又統率主力七千餘人圍攻烏魯木齊，盛世才率軍抵抗，並再次請蘇聯紅這相助。蘇軍分兩路入疆，馬仲英於2月中旬撤圍南逃，退往吐魯番，又退往喀什，最後轉和平，以皮山為前線與盛軍對峙。至此，盛世才在新疆已無強勁對手了。至於入疆的東北軍，盛世才曾利用來打馬仲英，但盛世才認為這支隊伍自己終難控制，更害怕其日後肇事生亂，危及自己的統治，便於1933年10月間，以召集軍事會議為名，把東北軍將領鄭潤成等人全部收監後絞死。東北軍被遣散或改編。
盛世才到新疆後，由於他來自南京參謀本部，金樹仁對他懷有戒心，只委他為督辦公署上校參謀主任等閒職。盛世才為實現自己的野心，委曲求全，對金樹仁惟命是從，終於漸漸博得金的好感。經過一段時間，盛世才被任為軍官學校戰術總教官。他利用這一接觸軍隊軍官的機會，蓄意經營，極力拉攏學生，並以此為基礎，培植自己的勢力。
1931年2月，哈密王府軍官和加尼牙孜、總管堯樂博士利用維民暴動，乘機掀起了一場大規模的民族仇殺和衛護王權的武裝暴動——“哈密事變”。並引甘肅馬仲英率部入疆。金樹仁先後派魯效祖、張培元為總司令，以盛世才為參謀長率部進剿，終於在9月將馬仲英及和加尼牙孜擊敗。1932年，馬仲英派部將馬世明聯合和加尼牙孜進攻哈密，盛世才出任東路剿匪總指揮，兩度將馬世明及和加尼牙孜打敗。1933年1月，馬世明又率部進犯烏魯木齊，盛世才奉命北上解圍，又將馬軍打敗。由於盛世才屢戰屢勝，被譽為“常勝將軍”，在軍隊中的威望日增。
由於金樹仁自1928年執掌新疆的統治權後，對新疆各民族的壓迫、剝削和奴役十分殘酷，他大量作用甘肅河州同鄉和親信黨羽，他們強占民地，強娶民女，橫行新疆，激起了新疆各族人民的仇恨和反抗，一些地方統治者也趁機紛紛割據獨立。於是，在省城的一批懷有野心的軍政官員密謀政變，奪取政權。
1933年4月12日，省府參謀處長陳中、迪化縣縣長陶明樾、航空學校校長李笑天等人，取得因抗日失敗而取道蘇聯入疆的東北義勇軍首領鄭潤成和“歸化軍”首領巴品古特的支持，率眾包圍省政府，發動了新疆四·一二政變。金樹仁倉惶逃離省城，命令盛世才等率部火速回城平亂。第二天，盛世才率部進至烏魯木齊城東，即按兵觀望，政變軍隊很快把省軍打敗。4月14日，政變各方召開了臨時維持委員會，商選新的領導。由於與政變各方均沒有足夠實力，而盛世才此時手中握有相當於兵力，又近在省城，加上幾年來他樹立了一定的威信，於是，各方一致推舉盛世才為新疆臨時督辦，推舉教育廳廳長劉文龍為新疆臨時省主席。
盛世才雖然當上新疆臨時督辦，但是他知道，政變的主要發動者陳中、陶明樾、李笑天等是不會甘心把政變所得的果實白白地交給他的，要做住自己的地位，必須尋機將他們除掉。此外，南京政府也沒有承認盛世才的職務，並於6月10日派參謀次長黃慕松飛抵烏魯木齊，名為宣慰，實則想奪權，而陳中等人企圖聯合黃慕松，取盛而代之。對此，盛世才決定先發制人。6月26日，他借在督辦公署花園召開臨時緊急會議為名，設伏兵將應邀前來的陳中、陶明樾、李笑天槍殺，並宣布其“謀叛罪”。隨後，黃慕松遭到軟禁，到7月中旬才悄然內返。這就是盛世才發動的新疆六二六政變。
南京政府對盛世才亦無可奈何，遂於8月1日發表盛世才為新疆督辦，劉文龍為省主席。由於劉文龍與盛世才政見不合，同年12月，盛世才以劉文龍涉嫌謀叛，交劉及其全家軟禁，迫令劉辭職，而指定年邁多病的老官僚朱瑞墀 為省主席。朱瑞 墀 於次年3月即病死，盛世才集軍政大權於一身，開始了他對新疆的獨裁統治。
盛世才上台之初，力量還比較單薄，他知道如果不拉攏地方民族中的頭領，新疆的局勢就難以穩定；不提出一些冠冕堂皇的政綱，就不足以吸引和取得民心。因此，他上台後，即表示要剷除金樹仁統治時的種種弊端，創建新局面。不久，他宣布了施政綱領——八大宣言。其總綱為：實行民族平等，保障信教自由，澄清吏治，改良司法，整理財政，實施農林救濟，擴充教育，推行自治政策。他又提出了反帝、和平、建設三大政策，以後又增加民族平等、清廉、親蘇三項，合為六大政策。盛世才這一套施政納頒布之後，果然獲得烏魯木齊各階層人民的擁護。
盛世才也深知鄰近的蘇聯和新疆的關係，他把爭取蘇聯的諒解與援助作為鞏固自己政權的主要措施之一，不斷派人與蘇聯接觸及求援，他自己也裝出信仰共產主義，對馬列主義頗有研究的樣子，終於得到了蘇聯的諒解。蘇聯不斷給盛世才提供軍事援助和經濟援助，使盛世才上台後很快能站穩腳跟。
盛世才雖然利用“四·一二政變”之機執政新疆，但實際只控制省城一帶，當時新疆還有占據北疆的馬仲英和占據伊犁的張培元兩股勢力，與盛世才形成三足鼎立的局面。馬仲英原名馬步英，甘肅河州人，馬步芳的堂弟，當時擁有兵力一萬餘。張培元也擁有八千，皆多於盛世才，兩人聯合行動，企圖取盛世才而代之。盛世才不得不分頭對付這兩股強敵。1933年4月至6月，馬仲英率部進攻烏魯木齊，盛世才率省軍、東北軍及歸化軍迎擊，挫敗馬仲英，馬部退往吐魯番。12月，張培元自伊犁進兵烏魯木齊，盛世才請蘇聯紅軍助戰，將張培元擊敗，張培元自殺，殘部轉入南疆與馬仲英會合。1934年1月，馬仲英又統率主力七千餘人圍攻烏魯木齊，盛世才率軍抵抗，並再次請蘇聯紅這相助。蘇軍分兩路入疆，馬仲英於2月中旬撤圍南逃，退往吐魯番，又退往喀什，最後轉和平，以皮山為前線與盛軍對峙。至此，盛世才在新疆已無強勁對手了。至於入疆的東北軍，盛世才曾利用來打馬仲英，但盛世才認為這支隊伍自己終難控制，更害怕其日後肇事生亂，危及自己的統治，便於1933年10月間，以召集軍事會議為名，把東北軍將領鄭潤成等人全部收監後絞死。東北軍被遣散或改編。